Science： 揭示Inc-eRNA通过形成R环塑造情感经验诱导的行为适应机制

在一项新的研究中，来自南卡罗来纳医科大学的研究人报道说，在临床前模型中发现了一种新的基因调控机制，该机制涉及对情绪体验的行为适应。尽管这种适应对生存至关重要，但在某些精神疾病患者中可能会出现问题。了解导致适应不良行为（maladaptive behaviors）的遗传变化可能有助于科学家们开发更好的RNA疗法来治疗脑部疾病。

相关研究结果发表在2024年12月13日的Science期刊上，论文标题为“A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience–induced behavioral adaptation”。论文通讯作者为南卡罗来纳医科大学神经科学系助理教授Makoto Taniguchi博士和神经科学系教授兼系主任Christopher Cowan博士。论文第一作者为南卡罗来纳医科大学博士生Rose Marie Akiki。

这些作者着手了解临床相关的情绪体验，包括慢性压力和药物使用，如何导致行为的长期变化。最终，他们的研究结果表明，这种遗传调控机制的丧失导致小鼠的药物寻求减少，对压力的抵抗力增强。

Cowan说，“通过了解这一过程，我们希望更好地了解大脑的变化如何导致行为的不适应变化。我们还可能提高对大脑如何工作以及情绪和情感相关经历如何帮助塑造大脑回路的基本理解。”

科学家们早就知道，人类的经历会导致大脑的变化，从而改变每个人的行为方式。但这些变化究竟是如何发生的？好吧，这始于人类的基因。一个人体内的所有细胞都含有基本相同的基因，但不同的基因可以在不同的时间开启。这种可变性使人体够适应不断变化的环境。

重要的是，人类基因组的一半以上致力于产生一种特定类型的调节分子，有助于控制关键蛋白编码基因何时何地开启。这类调节分子被称为长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA），已被发现在抑郁症和物质使用障碍患者中存在差异。

在这项新的研究中，这些作者着重关注长链非编码增强子RNA（long non-coding enhancer RNA, Inc-eRNA），这是一种特定类型的lncRNA，与靶基因的调节区域相互作用。在与特定基因结合后，Inc-eRNA可以形成称为R环（R-loop）的独特结构，以帮助控制这些基因。

他们研究了一个名为NPAS4的基因，该基因与压力诱导的快感缺失或曾经令人愉悦的活动缺乏乐趣以及药物诱导的复发有关。他们的研究为R环在控制情绪体验引起的行为变化中的作用提供了第一个证据。

R环可以通过在靶基因的调节区域形成RNA:DNA“三明治”来帮助开启特定的基因。就NPAS4基因而言，R环似乎有助于将包括开启基因指令的增强子区域与基因主体（包括重要的基因启动子区域）连接起来，这使得该基因能够根据经验开启。

Cowan说，“通过在空间和时间上将增强子和启动子结合在一起，R环似乎促进了它们的相互作用，并驱动了开启基因的反应。”。

在应对情绪体验时，有些人比其他人更挣扎，这可能导致适应不良行为的发展。例如，亲人的死亡是一种非常难以处理的经历，可能会导致一些人患上抑郁症，而另一些人则能够接受亲人的死亡。

这些作者在小鼠身上分析的具体行为是可卡因寻求和对慢性压力的反应，因为这些是对特定情绪体验的临床相关反应。当他们阻断大脑伏隔核（nucleus accumbens）区域中位于NPAS4基因前面的R环的形成时，他们发现小鼠对可卡因没有偏好。当在前额叶皮层进行类似的操作时，小鼠没有出现模拟压力诱导的快感缺失的行为。

这些发现表明，NPAS4基因上的lnc-eRNA和相关的R环是大脑中的一个重要过程，通过这个过程，情绪体验可以产生与物质使用或情绪障碍相关的行为。

Akiki说，“你需要改变一切如何运作、转录什么、细胞中形成什么的遗传基础，以形成更强大的神经回路，从而为行为提供基础。”

利用CRISPRa和sgRNA-P靶向npas4的启动子区域

这些作者关注的lnc-eRNA在物种之间高度保守，这表明了这种调节分子的进化相关性。事实上，在其他细胞类型中也发现了R环。已知与增强子RNA（eRNA）形成R环是免疫系统中发展免疫力的重要机制。

基于免疫学知识，Akiki推测，R环可能与神经回路适应经验引起的变化的能力有关。她说，“我不认为进化会支持神经元的不同机制。我们发现神经元和免疫细胞一样，可以通过形成R环来对刺激做出反应。”

在未来，这些作者希望了解这种基因调控机制在大脑中的普遍性。Taniguchi说，“如果这真地是一种普遍的机制，我们想看看它有多稳定，以及它在病理条件下是如何被破坏的。”

这种新发现的遗传机制可能有助于人类对生活中具有情感意义的经历做出反应。最终，这一发现有助于加深科学家们对大脑如何解释经验以影响适应行为的理解。Cowan说，“这是一种思考基因如何开启的新方法。”

通过深入了解导致行为变化的基本遗传过程，这篇论文的研究结果可能会为基于RNA的治疗精神疾病的新应用提供信息。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rose Marie Akiki et al. A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience-induced behavioral adaptation. Science, 2024, doi:10.1126/science.adp1562.